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什么是单基因糖尿病
单基因糖尿病是由于β细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病。其中青少年起病的成人糖尿病（MODY）是最常见的单基因相关糖尿病，其他还有新生儿糖尿病（NDM）、线粒体基因变异糖尿病、胰岛素抵抗综合征等。
如何诊断单基因糖尿病
首先，这类患者需要符合糖尿病的诊断，其次，这些患者需要进行分子遗传学检测才能够诊断，早期明确单基因糖尿病的类型，有助于制定合适的药物治疗方案及个体化的血糖管理，并可预测疾病的临床过程和进行遗传咨询。
对于无法归类到T1DM和T2DM，或者临床已经有提示高度怀疑单基因糖尿病者，均应考虑进行基因检测。这其中有以下几点提示需要进行分子遗传学检测，（1）6月龄前发病。（2）6-12月龄起病，自身抗体阴性。（3）合并胰腺外病变。（4）家族多代（三代以上）高血糖或糖尿病史。（5）诊断1型糖尿病5年后，仍有部分胰岛β细胞功能保留，胰岛素需要量低，血清C肽在正常范围或稍偏低。（6）轻度、非进展的空腹高血糖。（7）新生儿期有高胰岛素性低血糖症。（8）有明显的胰岛素抵抗表现，但不伴有严重肥胖。（9）不寻常的脂肪分布，比如中央脂肪堆积，四肢脂肪缺乏或肌肉发达。
下面简单介绍几种常见的单基因糖尿病。
青少年起病的成人糖尿病（MODY）
MODY是以胰岛素分泌受损为特征的单基因糖尿病，患儿多保留一定的胰岛素分泌能力，呈常染色体显性遗传。
特点：发病年龄早，常染色体显性遗传，存在β细胞功能缺陷，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据。目前已发现13种MODY的致病基因，其中以MODY3型[肝细胞核因子1α（HNF1α）突变]、MODY2型[葡萄糖激酶（GCK）突变]及MODY1型[肝细胞核因子4α（HNF4α）突变]最为常见。
治疗：MODY1型患者15%出生时可发生对二氮嗪敏感的高胰岛素血症性低血糖，青少年时期可表现出糖耐量异常，后期逐渐出现空腹血糖升高和糖尿病的“三多一少”症状，但很少出现酮症。大部分患者对磺脲类药物治疗敏感，但应注意，儿童应从低剂量起用（成人正常起始剂量的1/4），用药前需取得监护人的知情同意，并密切关注其用药安全性及不良反应如严重的低血糖、胃肠道反应、过敏反应及肝肾功能损伤等。
MODY2型是无症状家族性高血糖最常见的病因，临床表现为家族性、轻度、非进展性高血糖（5.5-8.0 mmol/L），常无糖尿病经典“三多一少”症状，多在体检时发现，早期无明显糖耐量异常，到青春期或成年期逐渐出现糖耐量异常，餐后血糖或糖耐量试验2h血糖较空腹可有显著增高（>5mmol/L）。这种类型患者常规剂量的胰岛素或口服降糖药物并不能有效降低血糖或HbA1c，大多数可通过单纯饮食、运动来控制血糖，很少会出现远期微血管或大血管并发症。
MODY3型餐后尿糖阳性多先于临床高血糖前出现，临床表现为肾性糖尿。糖耐量异常多在青少年期出现，餐后或糖耐量试验2h血糖显著升高。治疗上，可使用磺脲类药物代替胰岛素治疗来控制血糖。但必须注意磺脲类药物在儿童患儿中的用药安全性，尽量从低剂量（成人正常起始剂量的1/4）开始，以避免发生低血糖。
新生儿糖尿病（NDM）
NDM多指6月龄以内发病的糖尿病，已知超过30种单基因相关NDM的遗传亚型。按病程可分为持续性新生儿糖尿病（PNDM）和暂时性新生儿糖尿病（TNDM），合并胰腺外病变者多为综合征型。TNDM者的糖尿病症状会在几周或几个月内缓解，但在儿童期或之后可能复发。
分子遗传学检测可早期明确其亚型，无需等待观察糖尿病症状是否缓解或有无其他临床特征出现，如为PNDM，可指导临床治疗，例如KATP-NDM患儿可使用高剂量磺脲类药物治疗，其他PNDM多数需使用皮下胰岛素治疗（SLC19A2基因变异引起的TRMA综合征除外）；如为TNDM，则可预测其复发可能。
线粒体糖尿病
这也是常见的单基因糖尿病，但是在儿童中很少见（＜1%）。起病较隐匿，20%的患儿可急性起病，并出现糖尿病酮症酸中毒，可合并感音神经性耳聋、黄斑病变和进行性外眼肌麻痹，可能导致肌肉疼痛、胃肠道症状、肾病、心肌病和神经精神症状。
治疗上可通过饮食运动控制或口服降糖药物治疗，起病数月或数年后即需依赖胰岛素。需要注意的是，二甲双胍可干扰线粒体功能诱发乳酸酸中毒，应避免使用。
参考文献：
[1] 翟笑,肖新华. 肠促胰素相关药物在青少年的成人起病型糖尿病治疗中的应用及进展[J]. 中华糖尿病杂志,2017,9(06): 346-349.
[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 儿童单基因糖尿病临床诊断与治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志,2019,7(57):508-514.
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发表于 2019-8-16 20:37:26